A extensa positividade para proteína p53 sugere que uma mutação no gene que a codifica (um gene supressor tumoral) deve ter tido importante papel na gênese desta lesão.TP53
O TP53 é um gene supressor tumoral localizado na região cromossômica 17p31, que codifica uma proteína de 393 aminoácidos, a proteína p53. Este gene, quando sofre mutações, leva ao desenvolvimento de neoplasias neoplasias, sendo classificado, portanto como um gene regulador chave do ciclo celular.
O TP53 age como um fator de transcrição que controla varios processos biológicos importantes para o controle do crescimento tumoral, incluindo regulação do ciclo celular, angiogênese e apoptose.14 A p53 controla a progressão de células da fase G1 para a fase S do ciclo celular, para promover reparos, participa no controle da apoptose das células com danos no DNA e também regula a expressão do fator de crescimento endotelial vascular e ativa a transcrição de inibidores da angiogênese.
p53
Depois de mais de 25 anos de descrita, a proteína p53 tem sido mostrada como papel chave na supressão tumoral e no envelhecimento, e tem sido alvo de muitas pesquisas. A p53 e um fator de transcrição expressa na maioria dos tipos celulares e à ativada em respostas a vários sinais de estresse, principalmente o estresse genotóxico.
A proteína mutada perde sua função reparadora do DNA e indutora da apoptose, o que provoca um aumento no número de mutações celulares e a perpetuação dos clones anormais. A mutação da p53 foi descrita em mais da metade dos tumores humanos, essa proteína mutada apresenta grande estabilidade e longo tempo de meia vida, o que era de aproximadamente 20 minutos na proteína normal, aumenta para várias horas na proteína mutada. Isto gera um acúmulo no núcleo celular, que pode ser identificado pela imunohistoquímica usando anticorpos específicos. No entanto, a p53, em células normais é expressa em baixos níveis e não e detectada. Esse aumento na expressão da p53, quando mutada, pode ser uma tentativa de frear o ciclo celular como resposta a desregulação.
Os sinais que ativam a p53 incluem os diversos tipos de dano do DNA, hipóxia, encurtamento dos telômeros, choque de temperatura, deficiencia nutricional, depleção de microtúbulos, ribonucleotídeos ou fatores de crescimento, modelacao da adesao celular e alteracao do metabolismo. Uma vez ativada a p53 exerce seus efeitos atraves de dois mecanismos principais; pelo controle da transcricao (ativacao e repressao dos genes) e pela interferencia na funcao de outras proteinas atraves da formacao de complexos.
Síndrome de LI - FRAUMENI
A base genética da doença é uma mutação na linhagem germinativa do gene TP53, o qual representa um papel importante na tumorigênese, e está mutado em pelo menos 50% dos tumores específicos. Em 1990, foi mostrado que a maioria das famílias com LFS apresentava mutações no gene TP53 e este fato foi confirmado por outros pesquisadores. Baseado em análises, como a amplificacao do gene, as mutações apareceram em 80% dos casos. Em 1994, foi descoberto um segundo tipo de LFS, a Li‑Fraumeni like (LFL), com mutação de 30 a 40% dos casos.
Em um estudo foi mostrado duas mutações diferentes o gene p53, uma no íntron 5 (IVS5‑1 G→ A) e no éxon 7 (Asn235Ser 704 A→ G), ambas classificadas como patogênicas. Foram observadas famílias com estas mutações com câncer de mama, que foi o tipo predominante, e não foram identificadas mutações no BRCA1 e BRCA2, marcadores típicos de câncer de mama, indicando que a mutação no p53 esta associada com a predisposicao ao câncer.
Em relacao ao sexo também foram observadas diferencas significativas, as mulheres que apresentaram mutações no p53 apresentaram mais chances de desenvolver tumores que os homens com as mesmas mutações, devido ao câncer de mama e de ovário.
O tratamento para a LFS com sucesso é difícil devido a frequência de múltiplas malignidades que apresentam defeitos genéticos na p53, que são fundamentais para a progressão do câncer e o desenvolvimento da resistência ao tratamento. O mais paradoxo no tratamento de tumores da LFS é que as terapias citotóxicas convencionais que induzem ao dano no DNA, atacam tanto as células cancerosas quanto as células normais, o que contribui para a alta incidencia de tumores secundarios nestes pacientes. Devido a este fato, estão sendo estudados tratamentos específicos para a LFS, com a transferência do gene p53.
Referências
Artigo publicado por Daniele Caminha Leal Valls na revista Pharmacia Brasileira Ano XII - Número73 - Setembro a Dezembro de 2009
Postado por: Jackson Mendes
Muito bom!
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